Tip 2 diyabet, sadece metabolik bir bozukluktan ziyade bir otoimmün hastalık olarak yeniden tanımlanma sürecindedir. Bu hafta, Nature Medicine’de yayınlanan yeni bir çalışmanın anayasaları, bulguları yerine bağışıklık sistemini hedef alan yeni diyabet tedavisine yol açabilir. kan şekerini kontrol etmeye çalışıyor.
Araştırmanın bir parçası olarak, araştırmacılar, bağışıklık sistemindeki olgun B hücrelerini hedefleyen ve ortadan kaldıran anti-CD20 olarak adlandırılan bir antikorun, hastalığı geliştirmeye meyilli olan laboratuar farelerinde gelişen diyabet tip 2’yi durdurduğunu ve kan şekeri seviyesini normale döndürdüğünü gösterdi.
ABD’de Rituxan ve MabThera ticari isimleri altında bulunan Anti-CD20, insanlarda someautoimmune hastalıklar ve kan kanserleri için bir tedavi olarak onaylanmıştır, ancak diyabet insana karşı çalışıp çalışmayacağını görmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Araştırmacılar, insülin direncinin, tip 2 diyabetin damgasının (imha edilen insülin üreten hücrelerin olduğu tip 1 diyabetten farklı olarak), B hücrelerinin ve vücudun kendi dokularına saldıran diğer bağışıklık hücrelerinin sonucudur.
Kanada kökenli Toronto Üniversitesi’ndeki Üniversite Sağlık Ağı’nda endokrin bir patolog olan eş-yazar Daniel Winer, Kaliforniya, ABD’de Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde doktora sonrası araştırmacı olarak çalışmaya başladı. Basına şunları söyledi:
“Amerika’daki en yaygın hastalıklardan birini, bir otoimmün hastalık olarak değil, saf bir metabolik hastalıktan ziyade yeniden tanımlama sürecindeyiz.”
“Bu çalışma, insanların obezite hakkında düşünme şeklini değiştirecek ve hekimlerin, odaklarını tip 2 diyabet için bağışıklık modüle edici tedavilere çevirmeye başlamasıyla yıllarca ilacı etkileyecektir.” Diye ekledi.
Bu keşif tip 2 diyabet, şimdiye kadar metabolik bir hastalık olarak kabul edilen, tip 1 diyabete daha yakın olduğu düşünülen, bağışıklık sistemlerinin pankreastaki insülin üreten hücreleri tahrip ettiği ve tahrip ettiği tip 2 diyabet getirir.
Tip 2 diyabet, vücudun dokuları yavaş yavaş insüline, diyet glikozunu eriten ve enerjiyi dönüştürmek üzere hücrelere taşıyan hormona karşı daha dirençli hale geldiğinde ortaya çıkar.
Tip 2 diyabette dokuların insüline direnç göstermesinin nedenini bilmiyoruz, ancak bunun obezite ile bağlantılı olduğunu biliyoruz ve ailelerde aileleri çalıştırıyoruz.
Daniel Winer ile birlikte çalışmanın ilk yazarları, Toronto Üniversitesi’nde Çocuk Hastalıkları Hastanesi’nden ikiz kardeşi Shawn Winer ve Stanford araştırma görevlisi Lei Shen’dir. Üst düzey yazar Stanford’un Kan Merkezi’nin müdürü olan Stanford patoloji profesörü EdgarEngleman’dır.
Birkaç yıl önce, Daniel ve Shawn Winer, T hücreleri (çoğunlukla hücre-aracılı immün tepkilerinde rol alan) ve B hücrelerinin (çoğunlukla antikor yanıtlarında yer alan) dahil olmak üzere bağışıklık hücrelerinin, iç organları çevreleyen ve koruyan yağ dokusunda iltihaplanmaya neden olabileceğini düşünmeye başladılar. .
Besleme fareleri yüksek yağlı, yüksek kalorili bir diyet, kan hücresinden daha hızlı büyüyen yağ hücrelerinin bir sonucu olarak bu tip iltihaplanmalara yol açar (benzer bir şey tip 2 diyabetli insanlarda olur). Bu yüzden yağ hücreleri dökülmeye başlar, içeriklerini dökerek, bağışıklık sistemi temizleme hücreleri, makrofajlar ortaya çıkar ve paspaslar.
Engleman şöyle dedi:
“Bu bağışıklık reaksiyonu yağ dokusunda hasara neden olur.”
Reaksiyonu daha yakından incelediğimizde, araştırmacılar sadece makrofajları değil, aynı zamanda T hücrelerini ve B hücrelerini de içeriyordu. Bu da, kalan yağ hücrelerinin insüline cevap vermesini yavaş yavaş engelleyerek yağ asitlerinin kan hücresine girmesine neden oluyor.
Kandaki yağ asitlerinin çok yüksek olması yağlı karaciğer hastalığına, yüksek kolesterol, yüksek tansiyona ve hatta vücutta daha fazla insüline yol açar.
Zamanında fikirlerini test etmek için (2009 yazında Shawn Winer ile birlikte Nature Medicine’de ilk yazar bu ilk çalışmayı tanımladı) araştırmacılar yüksek yağlı, yüksek kalorili bir diyetle laboratuvar farelerini beslediler, böylece birkaç hafta içinde obez büyümek ve onların şeker şekeri yükselmeye başladı. Ancak araştırmacılar, T hücrelerinin hareketini bloke ettiğinde, bağışıklık sistemindeki hücreler doku içindeki hücrelerin tepkisini tetiklediğinde, fareler diyabet geliştirmeye devam etmedi.
Böylece, B hücrelerini, T hücrelerini uyararak çalışan ve antikor üreterek çalışan hücreleri araştırmaya başladılar. B hücreleriyle ilgilendiler çünkü antikorlar sadece vücudu enfeksiyondan korumakla kalmıyor, aynı zamanda hastalığa da neden olabilirler.
Çalışmalarının bu kısmı için, genetik olarak B hücrelerine sahip olmayan fareler tasarladılar, daha sonra onları yüksek yağlı, yüksek kalorili diyete aldılar ve insülin direncini geliştirmek için devam etmediler. Fakat aynı fareleri B hücreleri veya kemikten insüline dirençli farelerden elde edilen antikorlar enjekte ettiklerinde, glikozu metabolize etme yetenekleri azaldı ve onların ensülin seviyeleri yükseldi.
İnsanlarda böyle bir etkinin meydana gelip gelmediğini görmek için, araştırmacılar daha sonra 32 kilolu insanı çalıştı, yaş ve kilo ile eşleşti ve sadece insüline olan duyarlılıklarını değiştirdi.
İnsülin rezistansı olanların kendi proteinlerine karşı antikor ürettiklerini, insüline direnç göstermeyenlerin bu antikorlara sahip olmadıklarını bulmuşlardır.
Daniel Winer bunun insanlarda insülin direncinin gelişiminin kendi proteinlerini hedefleyen vücut proteinlerini içerdiğini “son derece akılda kalıcı” olduğunu söyledi.
“İnsülin direnci kavramını otoimmüniteye gerçekten bağlar” diye açıkladı.
Winer, bir gün, tip 2 diyabete karşı koruyucu ilaçlar geliştirmenin mümkün olabileceğini düşünüyor. Bu durum, “daha fazla insülin direncine karşı koruma sağlayabilecek bir antikor panelini tanımlayabilseydik,” diyerek, koruyucudan ziyade koruyucuları tetikleyen faktörler olduğunu düşünüyordu.
Araştırmanın son aşamasında, araştırmacılar, 6 hafta boyunca yüksek yağlı, yüksek kalorili diyetle beslenen farelerde FDA onaylı anti-CD20 antikorRituximab’a bir fare muadili etkisini test ettiler. Anti-CD20’nin olgun Beli’ler üzerinde kilitlendiğini ve yıkımı hedeflediklerini gösterdiler.
Bununla birlikte, anti-CD20, yeni B hücrelerinin yapılmasını durdurmadı: tedavinin ilk periyodundan sonra, fareler glikozu metabolize etme yeteneklerini geliştirdiler ve onların ensülin seviyeleri insülin yükseldi, fakat bir süre sonra, bir tedavide olduğu gibi 40 gün, yeni B hücreleri yığınları oluşturulduğunda tekrar insülin direncini geliştirmeye başladılar.
Araştırmacılar, Rituximab’ın insanlarda, özellikle de tip 2 diyabet zaten kurulmuşsa, aynı şekilde çalışacağına dair sonuçlara atlamaya karşı uyardılar.
Engleman, “bu etkiyi insanlarda kanıtlayabilen ve klinik çalışmalarda başarılı bir şekilde testler yapana kadar,” bulguları “bağışıklık modülasyonunun potansiyel bir radyoterapi olarak kabul edilmesi gerektiğini” öne sürse de, “diyet ve egzersiz, tip 2’yi önlemenin en iyi yoludur. insanlarda diyabet “.
Araştırma için fonlar Ulusal Sağlık Enstitülerinden geldi. Toronto’daki Stanford Üniversitesi ve Hasta Çocuklar için TheHospital’dan Daniel ve Shawn Winer, B hücrelerinin ve çalışmalarda açıklanan diğer ajanların kullanımıyla bağlantılı olarak ortak patent başvuruları yaptılar.
“B hücreleri, T hücrelerinin modülasyonu ve patojenik IgGantikorların üretimi yoluyla insülin direncini arttırır.”
Daniel A Winer, Shawn Winer, Lei Shen, Persis P Wadia, Jason Yantha, Geoffrey Paltser, Hubert Tsui, Ping Wu, Matthew GDavidson, Michael N Alonso, Hwei X Leong, Alec Glassford, Maria Caimol, Justin A Kenkel, Thomas F Tedder , TraceyMcLaughlin, David B Miklos, H-Michael Dosch ve Edgar G Engleman.
NatureMedicine, Yayınevi online: 17 Nisan 2011
DOI: 10.1038 / nm.2353
Kaynak: Stanford Tıp Okulu (basın bülteni 17 Nis 2011).
Yazan: Catharine Paddock, PhD
