Araştırmacılar, Parkinson hastalığında beyinde toksik protein kümelerinin geliştiği bir mekanizma keşfettiler. Başka bir hastalık için onaylanmış ilaçlarla tedavi edilebilir.
Dergide yayınlanan bir makalede, bilim adamları, glikozilseramid olarak adlandırılan bir yağlı maddenin veya lipitin arttırılmasının, dopamin üreten beyin hücreleri içinde alfa-sinüklein proteininin toksik kümelerinin birikmesine neden olduğunu keşfetmişlerdir.
Ekip ayrıca, onaylanmış bir glukozilseramid sentaz inhibitörü olan lipid üretimini azaltan bir ilacın, Parkinson hastalığının ayırt edici özelliği olan toksik protein kümelerini azalttığını da ortaya koydu.
“Bazı şirketler,” diyor, Northwestern Üniversitesi Feinberg Tıp Fakültesi, Chicago’da nöroloji profesörü olan kıdemli kıdemli yazar Joseph Mazzulli, “lipit sentezini azaltmak için sentez inhibitörleri kullanıyoruz” ve benzer bir bileşik kullanıyoruz. Çalışmamızda hasta kaynaklı nöronlar. “
“Parkinson hastalarından elde edilen nöronlarda doğrudan toksik alfa-sinüklein agregasyonunu gösterebildik” diye ekliyor.
Parkinson dopamin hücre ölümlerinden kaynaklanır
Parkinson hastalığı, substantia nigra olarak bilinen bir beyin bölgesinde hücrelerin ölümünden kaynaklanan ilerleyici bir durumdur. Hücreler, hareketi düzenlemek için önemli olan dopamin adı verilen bir kimyasal haberci üretir.
Parkinson hastalığının ana belirtileri, titreme, hareket yavaşlığı ve sertliğin yanı sıra denge ve koordinasyonun azalmasıdır. Diğer belirtiler arasında duygusal değişiklikler, uyku bozukluğu, depresyon, konuşma zorluğu, yutma ve çiğneme sorunları ve kabızlık sayılabilir.
50 yaşından sonra Parkinson hastalığı genellikle 60 yaşından sonra grevlere rağmen, az sayıda vaka 50 yaşın altında tanısı konur. Semptomlar kötüleştikçe, günlük görevlerle başa çıkmak ve bağımsız bir yaşam sürmek daha da güçleşir.
Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl yaklaşık 60.000 vaka teşhis edildiği yaklaşık 1 milyon kişi de dahil olmak üzere dünya çapında Parkinson ile yaşayan 10 milyondan fazla insan var.
Parkinson hastalığı için henüz bir tedavi olmamakla birlikte, birçok hasta için semptom rahatlığı sağlayan ilaçlar ve diğer tedaviler vardır.
GBA1 mutasyonları ve Parkinson hastalığı
Çalışma yazısında, Prof. Mazzulli ve ekibi, Parkinson’da toksik alfa-sinüklein kümelerinin gelişmesi için güçlü bir risk faktörünün glukoserebrosidaz (GBA1) genindeki mutasyon olduğunu açıklamaktadır.
Gen, glikozilseramid ve diğer lipitleri parçalayan ve temizleyen hücrelerin içindeki bölümler olan lizozomların doğru çalışması için önemli olan bir protein üretir.
Mutasyona uğramış GBA1 kopyası olanlar, normalden daha yüksek glukosilseramid seviyelerine sahiptir ve Parkinson hastalığının gelişme riski daha yüksektir.
Genin iki mutasyona uğramış kopyasına sahip olmak – her bir ebeveynden biri – Gaucher hastalığına yol açabilir, ki bu da lizozomların başarısız olduğu ve yağ bileşimlerinin vücutta biriktiği nadir bir bozukluktur.
Bununla birlikte, GBA1 mutasyonlarının, muhtemelen glikosilseramid klirensinin bozulmasıyla, toksik alfa sinüklein kümelerinin gelişimine bağlı olduğu bilinmesine rağmen, yeni çalışma olana kadar, ne anlama gelmediği, bunun ardındaki mekanizmadır.
Mutasyona uğramış GBA1 gerekli olmayabilir
Araştırmak için, bilim adamları, hastadan elde edilen kök hücrelerden gelişen dopamin üreten nöronlarda glukozilseramidin düzeylerini yükselten bir ilacın etkilerini test ettiler. Hücreler GBA1 geninin mutasyona uğramış formlarına sahip değildi.
Mutasyona uğramış gen olmadan bile, nöronlarda önemli bir toksik alfa-sinüklein kümeleri birikimi olduğunu keşfettiler.
Mazzulli, bunun normal alfa-sinüklein ‘in toksik formuna dönüşmesinin mutlaka “mutasyona uğramış GBA1 proteininin varlığına, fakat daha önemlisi de azalmış aktivite ve glukozilseramid birikimine” bağlı olmadığını ortaya koymaktadır.
Karmaşık alfa sinüklein ve toksik kümeler
Alfa-sinükleinin normalden toksik forma dönüştürülmesinin daha yakın bir incelemesinde, ekip, sadece daha önce düşünüldüğü gibi, toksik bir kümeye dönüşen basit alfa-sinüklein formu olmadığını keşfetti.
Bunun yerine, glukozilseramid doğrudan karmaşık alfa-sinüklein formunu toksik kümelere dönüştürmektedir. Mazzulli, “Büyük alfa-sinüklein kompleksinin doğrudan dönüşümü ile bu toksik agregasyonun oluştuğunu görünce şaşırdık” diye açıklıyor.
“Düşündük,” diye devam ediyor, “Bu kompleksin ilk önce toksik agregatlar oluşturmadan önce parçalara ayırması gerekiyordu, ama bu bizim verilerimizin gösterdiği gibi değildi.”
Gaucher’in hastalığının tedavisi için tasarlanan ilaçların bu mekanizmayı hedef almanın bir yolu olabileceğini söylüyor.
Bu bulgular ayrıca, ilaçların denemelerde ne kadar iyi performans gösterebileceğini ölçmenin bir yolunu sunmaktadır. Parkinson tedavisinin amacı alfa-sinüklein kümelerini azaltmak iken, yaşayan hastalarda toksik proteinin ölçüm seviyeleri kolay değildir.
“Lipid, kan veya serebral spinal sıvı gibi kolayca ulaşılabilen sıvılardan doğrudan ölçülebildiğinden, hastalarda glukosilseramidi değiştiren terapötiklerin etkilerini ölçmek çok daha kolaydır.”
Joseph Mazzulli
