Vücudumuzdaki hücrelerin hayatı ve ölümü sıkı bir şekilde düzenlenir. Bu normal fonksiyon ve sınırlayıcı hasar için önemlidir. Ancak hücre ölümünün yan etkileri olabilir ve eğer arıza yaparsa sağlığımız tehlikede.
Her gün vücudumuzda 50 milyardan fazla hücre ölüyor. Bunlar rastgele olaylar değil, programlanmış hücre ölümü olarak adlandırılan ince ayarlanmış bir biyolojik mekanizmanın parçasıdır.
İnsanlar da dahil olmak üzere çok hücreli organizmaların vücutlarındaki hücre sayısına sıkı bir kapak tutmaları gerekir. Hücreler hiç bölünmediyse bu kolay olurdu, fakat kan, deri ve bağırsağın astarı gibi bazı alanlar sürekli olarak yeni hücreler üretiyor.
Hücre ölümü aşırıya kaçar ve hasarlı hücrelerin birikmesini engeller. Bu denge veya homeostaz, sağlıklı bir organizmayı korumak ve hastalığı önlemek için gereklidir. Bakteriler veya virüsler ile enfekte olan hücreler bu şekilde uzaklaştırıldığı için patojenlere karşı da önemli bir savunma mekanizmasıdır.
Normal koşullar altında, ölmekte olan hücreler bağışıklık sistemi tarafından geri dönüştürülür. Ama ne yazık ki, programlanmış hücre ölümü, kusursuz bir mekanizma değildir.
İşler ters gittiğinde, korkunç sonuçları olabilir. Kanser, otoimmün durumlar ve nörodejenerasyonun hepsi normal hücre ölümü ve hücre temizliğinin başarısızlığıyla bağlantılıdır.
Birçok yol, bir sonuç
Bir hücrenin ölebileceği birkaç farklı yol vardır. Hücre ölümünün kökeni ne olursa olsun, dokuya yerleştirilen ceset sonsuza kadar kalıplanamaz. Burada, özel olarak beyaz kan veya epitel hücreleri olan fagositlerin alemine girerek hücrelerin yutulmasına ya da yutulmasına neden olan hücrelere giriyoruz.
Fagositler, ölmekte olan hücreler tarafından salınan “bul-me” sinyallerinin uyanması için dokularımızı devriye ederler ve daha sonra “ye-beni” sinyalleriyle karşılaştıklarında onları içine alırlar. Bunlar aynı zamanda inflamasyonun kapıcılarıdır ve hücre ölümü ya farklı ya da farklı sonuçlara yol açan pro-ya da anti-inflamatuar olabilir.
Apoptoz
Apoptoz en yaygın hücre ölüm formudur ve programlanmış hücre intiharı olarak adlandırılır.
Apoptoz sırasında, bir hücre ayrılır ve fagositler tarafından kolayca geri dönüştürülebilen küçük, kendi kendine yeten parçalar halinde paketlenir.
Apoptoz genellikle hasar görmüş DNA veya düşük oksijen gibi stres sinyallerinin birikmesiyle başlar. Bu, oksijeni hücredeki enerjiye çeviren santraller olan mitokondri membranlarında sızıntılara neden olur. Mitokondri hasar gördüğünde, bir hücre iyi ve gerçekten bir ceset olma yolundadır.
Apoptoz dış tetikleyiciler tarafından da başlatılabilir. Bunlar hücre üzerindeki ölüm reseptörlerini aktive eder.
Fagositlerin devriyeye girip apoptotik hücrelere girmesini kolaylaştırmak için güçlü “bul-me” ve “ye-me” sinyallerini bırakırlar.
Nekroz
Nekrotik hücre ölümünün ana ayırt edici özelliği, hücre zarının rüptürüne yol açan şişliktir. Bu, hücrenin içinden sızan bileşenlere yol açar, tıpkı bir lastik patlamasız lastikten hava sızar.
Nekroz yüksek sıcaklığa veya yüksek basınca yanıt olarak gerçekleşir. Bilim adamları, hücre tarafından herhangi bir spesifik aktivite gerektirmediğinden, bu nekrozun pasif formunu oluştururlar.
Bununla birlikte, hücre tarafından aktif olarak düzenlenen ve şimdi programlanmış hücre ölümünün özel formları olarak tanınan nekroz – nekrotoz ve pirotoz olmak üzere iki türü vardır.
Pasif nekrozda olduğu gibi şişlik, hücrenin patlamasına neden olur. Fakat içeride, yakın zamanda düzenlenmiş olaylar dizisi yer alır.
Nekroptozun, apoptozu inhibe edebilen, bir hücreyi enfekte edebilen bazı patojenler tarafından devreye giren bir yedek sistem olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır.
Hem nekroptoz hem de pirotozun, patojen enfeksiyonunun bağışıklık sistemini uyarmak için inflamasyonu aktif olarak başlattığı düşünülmektedir. Bu süreçler hücrenin patlamasına neden olduğundan, hücre içerisindeki bileşenler çevredeki alana dökülür. Bunlar tehlike sinyalleri veya hasarla ilişkili moleküler paternler (DAMP) olarak işlev görür.
Fagositler ve diğer immün hücreler, DAMP’lere etkili şekilde reaksiyona girerek ve iltihaplanmaya neden olarak tepki gösterir.
“Bu teknik, patojen ile enfekte hücrelerin öldürülmesi ile DAMP’lerin salınması yoluyla immün sistemi uyarmakla birlikte, evrimsel olarak doğuştan gelen bağışıklığa çok değerli bir katkıdır,” diye yazmışlardır.
Bu, nektoza ve pirotoza özgüdür ve genellikle hücre bileşenlerinin düzgün bir şekilde paketlendiği apoptoz sırasında meydana gelmez. Ancak, fagositler hızlı bir şekilde apoptotik hücreleri temizleyemezse, bu hücreler nekrotik hale gelebilir ve iltihaplanma ile sonuçlanabilir.
otofaji
Normal koşullar altında, otofaji bir sağkalım mekanizmasıdır. Besin açlıklarına tepki olarak, bir hücre, iç kısmının bir bölümünü sindirerek gerekli besinleri kazanabilir.
Fakat aynı zamanda, proteinlerin toplanması veya hücresel makineye zarar vermesi durumunda ortaya çıkabilen hücre stresine karşı koymanın bir yolunu da sunar.
Otofaji, bir hücrenin, suçluları sindirerek tehlikeyi ortadan kaldırmasına izin verir. Bilim adamları şimdi, otofajinin kendisinin nadir ve çok özelleşmiş bir olay olmasına rağmen hücre ölümünü tetikleyebileceğine inanıyor.
Gelişmekte olan dokularda otofajinin rol oynadığı kesinlikle bilinmektedir ve ayrıca hem apoptoza hem de nekrotozise katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
Hücre ölümünün sıkı regülasyonu, dokulardaki fonksiyonel hücrelerin dengesini korumak ve enfeksiyonu önlemek için gereklidir.
Bu bozulma ise, hücre ölüm sinyallerinin işaret ettiği yeni bir makalenin işaret ettiği gibi ciddi sonuçlar doğurabilir.
“[D] hücre ölümünü tetikleyen sinyal yollarının düzensizliği, kanser ve otoimmünite (çok az hücre ölümü) gibi katastrofik hastalıkların ve dejeneratif hastalıkların (çok fazla hücre ölümü) gelişmesine yol açabilir.”
Douglas R. Green, Ph.D., St. Jude’nin Çocuk Araştırma Hastanesi, Memphis, TN
Programlanmış hücre ölümü yanlış gittiğinde
Kanser hücreleri bağışıklık sistemimizden kaçmak ve ölümden kaçınmak için ustalardır. Bir kanser uzak bölgelere ya da metastazlara yayıldığında, suçlu hücreler, süreçte kendi ölümlerine maruz kalmamak için hücre ölüm yollarının üstesinden gelmelidir.
Birçok kanser, apoptoz, nekroz ve otofaji sinyal yollarının bileşenlerini ele geçirerek bunu yapmak için gelişmiş mekanizmalar geliştirmiştir. Bunları deaktive ederek, kanserler vücuda yayıldıklarında hücre ölümlerini önleyebilirler.
Anoikis, normal çevrelerinden ayrılmış ve kendilerini vücutta yeni bir evde bulmuş hücrelerde ortaya çıkan özel bir apoptosis şeklidir. Bu, kanser hücrelerinin yayılmasının önlenmesinde çok önemlidir.
Ancak kanserler, anoikislerin vücutlarımızda yeni evler bulmak için ölümcül gezilerini kısaltmasını önlemenin akıllı yollarını geliştirdiler.
Bazı kanser ilaçları bu süreçleri yeniden aktive etmek ve kanser hücrelerini öldürmek için programlanmış hücre ölümünü hedefler. Ancak hücre ölüm yolları izolasyonda gerçekleşmez ve bir tür hücre ölümünü aktive etmek, bir hücrenin farklı bir yola geçiş yapmadığını ve böylece terapötik etkinin önlenmesini garanti etmez.
Kanserin ötesinde
Nektotoz ve pirotoz ve bir dereceye kadar apoptozisi izleyen DAMP’lerin salımına iltihaplanma tepkisi, hem anlık hem de uzun vadeli sonuçlara sahip olabilir.
DAMP’lar tarafından indüklenen iltihaplanma fagositlerin ötesine ulaşabilir ve genel veya sistemik iltihaplanmaya yol açabilir. Bu da yaşamı tehdit eden sepsise yol açabilir.
Bilim adamları ayrıca, nekroptoz ile KOAH ve ateroskleroz gibi çeşitli enflamatuar hastalıklar arasındaki bağlantıyı anlamaya başladılar. Pyroptoz da son zamanlarda sistemik lupus gelişiminde rol oynamıştır.
Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve Huntington hastalığı dahil olmak üzere nörodejeneratif hastalıklarda hücre ölümünün, hasarlı hücrelerin apoptozu ile gerçekleştiği düşünülmektedir.
Nekroptoz da Huntington hastalığı ve amiyotrofik lateral skleroz ile ilişkilendirilmiştir ve bilim adamları giderek artan bir şekilde enflamasyon ve nörodejenerasyon arasındaki bağlantıya bakmaktadırlar.
Hastalık ve programlanmış hücre ölümü arasındaki bu karmaşık etkileşimin üstesinden gelmek için, çok sayıda sinyal yollarının ve süreçlerinin bütünsel bir görünümü gerekli olacaktır.
“Bu yollar arasındaki karışma potansiyel olarak hücre ölüm programları için çok sayıda yedek mekanizma sağlar ve tek bir programın engellenmesinin neden sıklıkla organizma için küçük sonuçları olduğunu açıklayabilir.”
Douglas R. Green, Ph.D.
Daha dolu bir resim ortaya çıktığında, kanser metastazını, aşırı inflamasyonu ve nörodejenerasyonu önlemeye yönelik terapötik girişimlerle hücre ölümünün üstesinden gelinebilir. Bu nedenle, programlanmış hücre ölümü normal ve hayati önem taşır, ancak bazen çok ciddi sağlık sorunlarına yol açarak, öfkelenebilir.
