Çığır açan araştırmalar, ilk kez, Alzheimer hastalığı için en iyi bilinen genetik risk faktörünün, insan beyin hücrelerinde nasıl belirti oluşturduğunu göstermektedir. Ayrıca, bilim adamları geni düzeltmeyi ve zararlı etkilerini silmeyi başardılar.
Alzheimer gelişiminde apolipoprotein (APOE) geninin kompleks rolü kapsamlı olarak incelenmiştir.
Örneğin, araştırmacılar APOE4 gen varyantının bir kopyasına sahip olmanın Alzheimer riskini iki ila üç kat artırdığını biliyorlar.
Ve bu genetik varyantın iki kopyasına sahip olmak, insanları 12 kat daha yüksek bir riske sokar.
Normal olarak, APOE’nin rolü aynı ismin proteinini oluşturmak için talimatlar sağlamaktır.
Yağlar ile kombinasyon halinde, APOE kan dolaşımımızdaki kolesterol seviyelerini taşımak ve düzenlemek için yardımcı lipoproteinler oluşturur.
Bununla birlikte, genin E4 versiyonu, özellikle de bu genetik varyantın toksik amiloid beta ve tau birikimi riskini artırdığını gösteren birkaç çalışma ile beyne zarar vermektedir.
Ama neden bu? Bu genin E4 varyantını diğer varyantlardan çok daha zararlı yapan nedir?
San Francisco, CA’daki Gladstone Enstitü’ndeki araştırmacılar, öğrenmek istediler. Bulguları dergide yayınlandı.
APOE4 ilk defa insan hücrelerinde çalışıldı
Daha spesifik olarak, araştırmacılar APOE4 genini bu kadar yıkıcı yapan E3 ve E4 varyantları arasındaki ince ve önemli farkları bulmak ve anlamak istemişlerdir.
Araştırmacılar, E4 varyantının APOE3’ü bazı işlevlerini kaybettirdiğini düşündüğü bir durum mu? Yoksa daha fazla APOE4’ün toksik etkileri var mı?
San Francisco’daki California Üniversitesi’nde nöroloji ve patoloji profesörü olan Dr. Yadong Huang’ın baş araştırmacısı Dr. Yadong Huang bu sorunun önemini açıklıyor.
“Temel olarak önemlidir,” diyor, “soruyu nasıl ele aldığınızı değiştirdiği için bu soruyu ele alalım. Eğer bir proteinin işlevinin kaybına bağlı hasar meydana gelirse, bu işlevleri desteklemek için protein seviyelerini arttırmak istersiniz.”
“Ama eğer bir proteinin birikmesi zehirli bir işleve yol açıyorsa, proteinin üretimini zararlı etkisini engellemek için azaltmak istiyorsunuz.”
Araştırmacılar, insan hücrelerindeki hastalığı modellederek, APOE4’ün insan beyin hücreleri üzerindeki etkisini ilk kez incelediler. Huang, hastalık modelini değiştirmenin neden kendi başına Alzheimer araştırması için büyük bir adım olduğunu açıklıyor.
“Pek çok uyuşturucu” diye açıklıyor, “bir fare modelinde güzel bir şekilde çalışıyorlar, ancak şimdiye kadar hepsi klinik çalışmalarda başarısız oldular. Alandaki bir endişe, bu fare modellerinin insan hastalığını gerçekten ne kadar zayıf bir şekilde taklit ettiğidir.”
Fareler ve insanlar: Çalışma farklılıkları bulur
Kök hücre teknolojisini, APOE4 geninin iki kopyasına sahip olan Alzheimer hastalarından alınan cilt hücrelerine uygulayarak Dr. Huang ve ekibi nöronları yarattı.
Araştırmacılar ayrıca Alzheimer olmayan ve APOE3 geninin iki kopyasına sahip olan insanlardan deri hücrelerini kullanarak beyin hücrelerini yarattılar.
Bilim adamları, insan beyni hücrelerinde, APOE4 proteininin “patojenik bir konformasyona” sahip olduğunu buldular. Bu, onun, düzgün bir şekilde çalışmasını engelleyen ve hastalığa neden olan bir dizi soruna yol açan anormal bir forma sahip olduğu anlamına geldi.
Yani, “APOE4 ifade eden nöronlar daha yüksek seviyelerde tau fosforilasyona sahipti” yazarlar, “amiloid-p peptidlerinin artan üretimi ile ilgisiz” ve […] GABAerjik nöron dejenerasyonunu sergilediler.
Önemli olarak, “APOE4’ün insanlarda [amiloid-beta] üretimini artırdığını ancak fare, nöronlarda artmadığını da bulmuşlardır.”
İlk çalışma yazarı Chengzhong Wang, “APOE4’ün amiloid beta üzerindeki etkisinde önemli bir tür farkı var” diyor.
“Artan amiloid beta üretimi fare nöronlarında görülmez ve fareler ve insanlar arasındaki uyuşturucu etkisi ile ilgili bazı uyuşmazlıkları açıklayabilir. Bu, gelecekteki ilaç gelişimi için çok önemli bilgiler olacaktır.”
Chengzhong Wang
Arızalı genin düzeltilmesi
Daha sonra, Dr. Huang ve ekibi, APOE3’ün ya da hastalığa neden olan APOE4’ün birikmesinin bir kayıp olup olmadığını görmek istedi.
Bu nedenle, proteinlerin E3 veya E4 varyantını üretmeyen nöronları, onlara APOE4 eklenen hücrelerle karşılaştırdılar.
Birincisi normal davranmaya devam ederken, APOE4 ilavesi Alzheimer benzeri patolojilere yol açtı. Bu, hastalığa neden olan APOE4’ün varlığı olduğunu doğruladı.
Son bir adım olarak, Dr. Huang ve ekibi, hatalı geni düzeltmenin yollarını aradılar. Bu amaçla, önceden geliştirilmiş bir APOE4 “yapı düzelticisi” uyguladılar.
Sözde yapı düzelticisi, aynı Dr. Huang tarafından yönetilen, APOE4’ün yapısını değiştirmek için daha önce yapılan araştırmalarda gösterildi, böylece daha çok APOE3 gibi görünüyor ve davranıyor.
Bu bileşiğin insan APOE4 nöronlarına uygulanması, kusurları düzeltti, böylelikle hastalığın belirtilerini ortadan kaldırarak, normal hücre fonksiyonunu geri getirdi ve hücrelerin daha uzun yaşamasına yardımcı oldu.
Araştırmacılar şu sonuca varıyor:
“APOE4 ifade eden nöronların küçük moleküllü bir yapı düzelticisi ile tedavisi, zararlı etkilerini iyileştirdi, bu nedenle APOE4’ün patojenik konformasyonunun düzeltilmesinin, APOE4 ile ilişkili [Alzheimer hastalığı] için uygun bir tedavi yaklaşımı olduğunu gösterdi.”
