Dergide yayınlanan yeni bir çalışma, Alzheimer hastalığının gelişiminde anahtar olarak bilinen bir gen için yeni bir rol ortaya koymuştur: ApoE. Bu yeni kazanılmış anlayış, araştırmacılara yeni bir terapötik hedef verir;
Yeni çalışmanın kıdemli yazarı St. Louis, Washington’daki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Başkanı Dr. David Holtzman’dır. Holtzman tarafından yönetilen ekip, Alzheimer hastalığının gelişiminde ApoE4 gen varyantının etkisini araştırdı.
ApoE, – yağlarla kombinasyon halinde – lipoproteinleri oluşturan protein apolipoprotein E’nin yaratılmasından sorumlu bir gendir. İkincisi kan dolaşımında kolesterol taşır.
ApoE, farklı varyantlara veya alellere sahiptir: e2, e3 ve e4. Çalışmalar, ApoE e4’ün (ApoE4) taşıyıcıları Alzheimer hastalığı geliştirme konusunda dramatik bir riske soktuğunu göstermiştir.
Aslında, genin bir kopyasına sahip olan insanlar bu tür bir bunama gelişmesi için iki ila üç kat daha fazladır, ancak genin her iki kopyasının da hastalığa yakalanma olasılığı 12 kat daha fazladır.
Ek olarak, beyin patolojisi çalışmaları, ApoE4’e sahip insanların beyinde daha fazla amiloid beta plaklarının olduğunu göstermiştir. Beta-amiloid, Alzheimer hastalarında nöron-nöron sinyalini bloke eden, birbirine yapışan yapışkan bir proteindir.
Dolayısıyla, Alzheimer hastalığında ApoE4’ün bir şekilde hayati olduğu bilinse de, bu genin hastalık oluşumuna katkıda bulunduğu mekanizmanın belirsizliğini koruyor.
Holtzman ve meslektaşları tarafından yapılan yeni araştırma, bu mekanizmaya biraz ışık tutuyor. Bulguları, ApoE4’ün Alzheimer: tau ile ilişkili farklı bir proteinin verdiği zararı arttırarak “çalışabileceğini” öne sürmektedir.
ApoE farelerde tau hasarı güçlendirir
Sağlıklı bir beyinde, tau proteini, besinleri ve diğer malzemeleri nöronlara aktarmaya yardımcı olur. Ancak, Alzheimer hastalığından etkilenen bir beyinde, tau bu temel taşıma sistemini parçalayan karışıklıklara neden olur.
Holtzman ve ekibi, kemirgenlerin modifiye edilmiş bir insan tau şekline sahip olduklarını ve onları karışma oluşumuna yatkın hale getiren bir fare modeli tasarladılar.
Bunlar, fareye özgü ApoE yerine, ApoE geninin insan versiyonlarını – e2, e3 ve e4 – taşımak için genetik olarak tasarlanmıştır.
Araştırmacılar fareleri 9 ay izledi. Bu zamana kadar, e4 alleli olan fareler en nörodejenerasyon gösterirken, e2’si en az olanlara sahipti.
ApoE varyasyonları olan farelerde, hem beyin bölgeleri hem de bellek için önemli olan hipokampus ve entorinal korteks atrofiye olmuştur. Bu fareler ayrıca çok sayıda beyin hücresinin öldüğü beyin hasarı sergiledi.
Çalışmada, ApoE bulunmadığında, tau karışıklıklarının zararlı olmadığı görülmüştür. Aslında, ApoE’den tamamen yoksun olan fareler, herhangi bir beyin hasarı sergilemedi.
Ekip ayrıca, ApoE4 ile farelerin beyinlerindeki bağışıklık hücrelerinin aktive olduğunu ve güçlü bir iltihaplanma tepkisine işaret ettiğini buldu. Aksine, ApoE4 içermeyen fareler bağışıklık hücresi aktivasyonunu göstermemiştir.
Holtzman, “ApoE4’ün diğer varyantlara göre daha fazla hasara neden olduğu görünüyor, çünkü çok daha yüksek bir inflamatuar yanıtı kışkırtıyor ve muhtemelen yaralanmalara neden olan iltihaplanmadır” diye açıklıyor.
“Ama ApoE’nin tüm biçimleri – hatta ApoE2 – tau bir araya geldiğinde ve biriktikçe bir dereceye kadar zararlıdır. En iyi şey bu ortamda beyinde hiçbir Apo değerinin olmaması gibi görünüyor” diye ekliyor.
ApoE azaltılması hastalığı engelleyebilir
ApoE’nin insan beyninde aynı role sahip olup olmadığını incelemek için araştırmacılar tau patolojilerinden ölen ve bu kişilerin sahip oldukları ApoE varyantlarını envantere alan 79 kişiden otopsi numunelerini incelediler.
Analiz, ApoE’nin e4 varyantına sahip olanların beyinlerinin, varyantı olmayanlara göre daha ağır hasar verdiğini ortaya koymuştur.
Holtzman, “Bulgularımızın başkaları tarafından çoğaltıldığını varsayarsak, beynin ApoE’yi hastalığın ilk aşamalarında olan insanlarda azaltmanın daha fazla nörodejenerasyonu önleyebileceğini düşünüyorum.” Diyor.
ApoE’nin kolesterol nakli için önemli olmasından dolayı, genin eksikliği olan birkaç kişinin kolesterol birikmesi sonucu tamamen kalp damar hastalığı geliştirdiğini açıklıyor.
Bununla birlikte, bilişsel olarak, protein için belirgin bir rol yok gibi görünüyor. Holtzman, “Etrafında hiç ApoE olmayan ve bilişsel olarak iyi insanlar var” diyor. “Normal beyin fonksiyonu için gerekli görünmüyor.”
Şimdiye kadar, araştırmaların ya tau ya da beta-amiloidi azaltmaya odaklandığını, ancak ApoE’nin henüz hedef alınmadığını belirtiyor.
“Tau biriktikten sonra, beyin dejeneratlar […] Ne bulduğumuz, ApoE olduğunda, tau’nun toksik fonksiyonunu güçlendirirdi. Bu, ApoE seviyelerini azaltabilirsek, hastalık sürecini durdurabileceğimiz anlamına geliyordu. .”
David Holtzman
