Yan etkileri olmayan morfin kadar etkili yeni opioid

Opioidler, Amerika Birleşik Devletleri’nde en sık kullanılan ağrı kesiciler arasındadır ve aynı zamanda en ölümcül olanlardır; Her gün, 78 Amerikalı aşırı dozda bir opioidden öldü. Şimdi, bilim adamları ilacın daha güvenli bir biçimini geliştirdiler, ki bunlar aşırı dozların sayısını azaltabilir ve bağımlılıkla savaşabilirdi.

Dergide yayınlanan bir çalışmada, araştırmacılar, beyindeki “morfin reseptörünün” atomik yapısını, morfin kadar ağrıyı da engelleyen bir ilaç bileşiği oluşturmak için nasıl çözdüklerini, ancak hastaya yol açabilecek zararlı yan etkiler olmadan nasıl ortaya çıkardıklarını ortaya çıkardı. ölüm.

Dahası, ekip şu anki opioidlerin aksine – bileşiğin beynin ödül bölgesini aktive etmediğini, dolayısıyla bağımlılığı azaltma potansiyeline sahip olduğunu söylüyor.

Opioidler orta ve şiddetli ağrının tedavisinde kullanılır. Ağrı algısını azaltan opioid reseptörleri adı verilen proteinlere bağlanırlar.

Yaygın opioid sınıfları arasında hidrokodon (Vicodin), oksikodon (OxyContin, Percocet) ve morfin (Kadian, Avinza) bulunmaktadır.

Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerine (CDC) göre, 1999-2014 yılları arasında ABD’deki reçeteli opioid satışları neredeyse dört katına çıktı. Bununla birlikte, aynı dönemde, Amerikalılar tarafından bildirilen ağrı miktarında artış olmamıştır.

Opioid reçete satışlarındaki yükselmenin yanı sıra reçeteli opioid ölümlerinde de benzer bir artış oldu; 2000-2014 arasında, uyuşturucu ABD’de neredeyse yarım milyon ölümden sorumluydu.

Bu durum sağlık profesyonelleri arasında çok fazla endişeye yol açmıştır ve bu yılın başlarında CDC, “opioid salgını” olarak adlandırılan şeyin üstesinden gelmek için yeni reçete kılavuzları yayınlamıştır.

Ancak bu yeni çalışma kökünde bu salgının üstesinden gelmenin bir yolunu bulabilir mi?

Sıfırdan yeni bir opioid yaratmak

Opioidlerle ilişkili zararlara rağmen, ilaçların orta ve şiddetli ağrıya sahip birçok hasta için önemli yararlar sağladığına şüphe yoktur.

“Morfin dönüştürülmüş tıp”, California-San Francisco Üniversitesi’nde (UCSF) Eczacılık Fakültesi’nde ilaç kimya profesörü olan eş-yazar yazar Brian Shoichet’i not eder.

“Artık yapabileceğimiz pek çok tıbbi prosedür var çünkü daha sonra acıyı kontrol edebildiğimizi biliyoruz. Ama bu açıkça tehlikeli. İnsanlar on yıllardır standart opioidler için daha güvenli bir yer arıyorlar” diye ekliyor.

Shoichet’e göre, bilim adamları daha önce ağrı giderici etkilerini korurken, zararlı yan etkilerini ortadan kaldırmak için morfinin yapısını değiştirmeye çalışmışlardır.

Morfinin yapısını değiştirmeye çalışmak yerine, yeni araştırmacının araştırmacıları, beynin morfin reseptörünün (mu-opioid reseptörünün) yapısı hakkında bilgi kullanarak yeni bir opioidi nasıl geliştirebileceklerini araştırdılar.

Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden eş-kıdemli yazar Dr. Brian Koblika, bu reseptörün atomik yapısını 2012’de deşifre etti.

Shoichet, “Geleneksel uyuşturucu keşifleriyle, küçük bir kimyasal kutuya kilitlendiniz” diyor. “Ama hedeflemek istediğiniz reseptörün yapısıyla başladığınızda, tüm bu kısıtlamaları atlatabilirsiniz. Daha önce düşünemediğiniz her şeyi hayal etmeye gücünüz var.”

PZM21, solunum problemlerine neden olmadı, farelerde kabızlık

Araştırmacılar, araştırmacılar için mu-opioid reseptörünün yapısal bilgisini “moleküler yerleştirme” adı verilen bir hesaplama tekniği ile birleştirdiler.

Bu, ekibin, 3 milyondan fazla molekülün mu-opioid reseptörünün yapısına ne kadar sığabileceğini ve onu aktive edeceğini simüle eden yaklaşık 4 trilyon “sanal deney” yapabildi.

Spesifik olarak, araştırmacılar, reseptöre bağlanan ve ağrı algısını azaltmak için G-protein sinyalini aktive eden molekülleri araştırmışlardır, fakat beta-arrestin2’yi aktive etmemektedir – bu, solunum problemleri ve opioid kullanımıyla ilişkili kabızlıktan sorumlu bir proteindir.

Araştırmacılar, vaat eden 23 molekülü buldular ve bu moleküllerin kimyasal etkililiğini 1000 kat artırarak, en etkili adayın PZM21 dediği zaman buldular.

Daha sonra, araştırmacılar laboratuar deneylerinde ve fare modellerinde PZM21’i test etti. Molekülün ağrı sinyalini morfin kadar etkili bir şekilde azaltmak için mu-opioid reseptörünü hedefleyebildiğini bulmuşlardır, ancak solunum problemlerini ve kabızlığı tetiklememiştir.

Aynı zamanda, omurilikteki opioid reseptörleri üzerinde az bir etki yaparak, ağrıyı hafifletmek için beyinde öncelikle beyindeki opioid devrelerin hedefli olduğunu bulmuşlardır. Takıma göre, başka hiçbir opioidin böyle bir özelliği yoktur.

Bağımlılık davranışı farelerde azaldı

Dahası, fare deneyleri PZM21’in beyindeki dopamin yollarını uyarmadığını ortaya koymuştur, bunlar yakıt bağımlılığıyla bilinen ödül sistemleridir.

Davranışsal deneylerde, ekip, farelerin daha önce PZM21 almış oldukları odalara harcadıkları zamanı arttırmadığını; fareler ilaca bağımlı olsaydı bu durum böyle olmazdı.

Shoichet, “Bunu gerçekten bağımlılık yapmadığını göstermedik” diye belirtiyor. “Bu noktada, farelerin ilacı aramak için motive edilmediğini gösterdik.”

Araştırmacılar, PZM21’in insanlarda güvenlik ve etkinliğini sağlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duydukları gibi, bağımlılığı azaltıp azaltmayacakları da olsa, opioid salgınıyla mücadele edebilecek bir ilacı geliştirme yolunda olduklarını düşünüyorlar.

Araştırmacılar şu sonuca varıyor:

“Morfinden farklı olarak, PZM21, analjezinin refleksleyici bileşene karşı afektif bileşeni için daha etkilidir ve hem farelerde hem de respiratuar depresyon ve morfin benzeri takviye aktivitesinden yoksundur.

Böylece PZM21, [opioid reseptörü] sinyallemesini ve mevcut opioidlerin birçok yan etkisinden yoksun bir terapötik kurşunun çözülmesini sağlar.

Reçeteli olan hastaların yüzde 20’sini başkaları ile paylaştıklarını gösteren bir çalışma hakkında bilgi edinin.